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Aus Quito kommend und nach der Gründung von Popayán waren die von Sebastián de Belalcázar geführten Expeditionen die ersten spanischen Konquistadoren, die das heutige Valle del Cauca betraten. Die erste spanische Siedlung im Cauca-Tal erfolgte 1535, als Juan de Ampudia die Stadt Ampudia gründete.
Später wurde dieses Dorf auf Befehl von Belalcázar an das Westufer des Flusses Cauca in das Gebiet der indigenen Bevölkerung der Gorrones verlegt. Schließlich ordnete Hauptmann Muñoz eine erneute Verlegung ins Lili-Tal an, wo am 25. Juli 1536 Santiago de Cali gegründet wurde.